Trước tình hình quần chúng nhân dân sục sôi và chiến tranh Pháp – Thái sắp nổ ra. Vào tháng 7-1940, Xứ ủy Nam Kỳ đã họp mở rộng và thông qua đề cương khởi nghĩa do thường vụ Xứ ủy soạn thảo.
Sau khi nghe đồng chí Phan Đăng Lưu báo cáo cặn kẽ về tình hình chuẩn bị khởi nghĩa. Hội nghị Trung ương đã nhận định điều kiện của khởi nghĩa chưa chín muồi. Từ đó, đề nghị Xứ ủy Nam Kỳ chưa phát động khởi nghĩa lúc này. Trung ương đã phái đồng chí Phan Đăng Lưu quay trở lại để hoãn cuộc khởi nghĩa.
Ngày 22/10/1940, khi vừa về đến Sài Gòn, thì đồng chí Phan Đăng Lưu đã bị bắt. Lúc đó, lệnh khởi nghĩa đã được phát đi khắp nơi không thể thu hồi lại được.
Tối ngày 22/11/1940, đồng chí Tạ Uyên đã thay đồng chí Võ Văn Tần bị bắt từ ít tháng trước. Đế quốc đã ra lệnh cấm trại binh lính của người Việt và tước đi vũ khí của họ.
Đến đêm ngày 22 rạng sáng 23/11/1940, cuộc khởi nghĩa vẫn được bùng nổ với một khí thế mạnh mẽ và quy mô lớn chưa từng có. Lá cờ đỏ sao vàng và cờ đỏ búa liềm được kéo lên trước nhà làm việc của chính quyền cách mạng.
Màu cờ đỏ sao vàng rực sáng trên những cánh đồng của vùng châu thổ. Bọn phản cách mạng bị đưa ra xét xử. Ruộng, thóc của bọn địa chủ phản động được chia ra cho dân cày nghèo.
Thực dân Pháp đàn áp một cách điên cuồng và quan trọng là chúng tiêu diệt chính quyền cách mạng. Máy bay của chúng dội bom xuống làng mạc, thôn xóm. Cùng với quần chúng nhân dân, quân đội Nam Kỳ đã chiến đấu một cách anh dũng.
Tại Hóc Môn cách Sài Gòn 20km, dưới sự chỉ huy của đồng chí Mười Đen, quân du kích đã chặn đánh địch tiếp viện ở Cầu Bông. Và giết chết tên Ác-Nôn là chánh xứ tỉnh Tây Ninh và một số lính.
Vào ngày 14/12/1940 quân địch dùng thủy lục, không quân tiến công vào Mỹ Tho. Nhưng phải đến ngày 14/1/1941, chúng mới có thể chiếm lại được và đẩy quân du kích vào Đồng Tháp Mười.
Tháng 12/1940, Đảng bộ Nam kỳ mở cuộc họp tại Bà Quẹo (Gia Định) để quyết định rút lui nhằm tránh tổn thất. Và đưa lực lượng còn lại đi xây dựng căn cứ ở U Minh và Đồng Tháp Mười.